Sakai comenzó su carrera trabajando como rotulista de cómics. Entre sus primeros trabajos destaca su colaboración en Groo the Wanderer, de Sergio Aragonés y Mark Evanier. En 1984 creó Usagi Yojimbo, una serie protagonizada por Miyamoto Usagi, un conejo samurái inspirado parcialmente en el famoso espadachín japonés Miyamoto Musashi. La obra está ambientada principalmente en el Japón feudal y combina aventura, historia y cultura japonesa.
Además de Usagi Yojimbo, Sakai creó Space Usagi y otras obras. A lo largo de su trayectoria ha recibido numerosos reconocimientos, incluidos varios premios Eisner, un Premio Inkpot y un Premio de la American Library Association. En 2020 ingresó al Salón de la Fama de los Premios Eisner. Actualmente vive y trabaja en California.
