En 1981 fundó la firma William McDonough + Partners, especializada en arquitectura sostenible. Junto con el químico alemán Michael Braungart desarrolló el concepto Cradle to Cradle ("De la cuna a la cuna"), un modelo de diseño que propone crear productos cuyos materiales puedan reutilizarse de manera continua, eliminando el desperdicio y favoreciendo una economía circular. Ambos publicaron el influyente libro Cradle to Cradle: Remaking the Way We Make Things (2002), seguido por The Upcycle (2013), obras que han transformado la manera de entender la sostenibilidad en la industria y el diseño.
McDonough ha asesorado a empresas, gobiernos y organizaciones internacionales en proyectos de construcción, urbanismo y desarrollo sostenible. Gracias a su visión de un diseño que imita los ciclos de la naturaleza, es considerado uno de los líderes más influyentes en innovación ambiental y arquitectura sostenible del siglo XXI.
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